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          昆明動物所在阿爾茨海默病研究中取得進展

          昆明動物研究所 羅榮燦 2021-09-01

            阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer's disease, AD),俗稱老年癡呆,是發生在老年期的一種最常見的神經退行性疾病,主要的臨床表現為認知和記憶功能逐漸喪失。AD的發病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著人口老齡化進程的加劇,全世界AD患者數量目前正在急劇增長。我國是世界上老年人口最多的國家,有著數量最多的AD患者,社會經濟負擔日趨沉重。探索有效的AD預防、控制和干預方法,直接關系我國人民健康,關系老齡人口生活質量。AD有效干預手段有賴于我們對于其病理生物學機制的認識和理解,并能夠尋找到有效的干預靶點。 

            遺傳因素是AD最重要的風險因子之一。流行病學數據顯示,AD的遺傳力高達79%。前人發現APP、PSEN1PSEN2是早發家族型AD的致病基因;然而,只有不到5%的患者是由于這些致病基因的突變導致。對絕大部分患者,尤其是晚發性散發病例而言,存在大量的遺傳易感基因有待發現。近期的大規模全基因組關聯分析在歐洲人群中發現了大量的與晚發性散發型AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點,對AD遺傳機制的解析提供了很多新的思路。然而,領域中有許多問題尚未解決,例如:1)已鑒定的AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點多位于功能未知的非編碼區,從統計學相關到功能基因鑒定、機制解析還有很長的路要走;2)已鑒定的遺傳因子主要基于歐洲人群的研究,由于疾病的復雜性與人群遺傳背景的異質性,歐洲以外人群的AD遺傳因子還沒有得到系統深入的研究。目前,針對我國AD群體的系統的遺傳分析工作,與我國巨大的AD受累人口極不相稱。近期,中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛團隊聯合多家醫院,針對我國AD群體開展了較為系統的遺傳分析工作,并取得了系列進展。如發現補體因子C7基因的稀有的錯義突變rs3792646能顯著提高我國人群AD發病風險(Zhang et al. 2019 National Science Review),線粒體復合物IV相關基因的遺傳變異,通過調控相應基因的表達水平而影響AD病理變化(Bi et al. 2018 Neuropsychopharmacology),并基于AD病理組織基因表達數據整合分析,搭建了AD數據庫AlzDatawww.alzdata.org; Xu et al. 2018 Alzheimer & Dementia)。     

            在最近的一項工作中,姚永剛團隊運用遺傳學手段,結合全基因組測序與全外顯子組測序,發現乙酰轉移酶ACAA1基因的稀有錯義突變rs117916664p.N299S)可顯著提高我國漢族人群早發性AD的發病風險。研究人員分別從分子、細胞和小鼠動物模型等多層次,對該突變開展了系統的研究,發現p.N299S突變可降低ACAA1的酶活性。在細胞模型層面,ACAA1 p.N299S突變可使得神經細胞溶酶體功能紊亂,影響突觸功能蛋白的表達,并且該效應與細胞中敲除ACAA1基因的效應相一致。在動物模型層面,ACAA1 p.N299S過表達可加速AD小鼠模型的學習記憶功能的衰退,并加速Aβ病理生理學特征以及海馬區域神經元的丟失。進一步機制解析發現,ACAA1 p.N299S導致的Aβ的沉積以及神經元功能的紊亂,是由于溶酶體功能缺陷導致的自噬受阻引起。由于ACAA1基因是長鏈脂肪酸代謝途徑的最后一個代謝酶,該發現將AD的發生與脂類代謝紊亂予以關聯。該工作不僅發現了我國AD患者的一個新的重要致病突變,還證實了自噬-溶酶體系統清除,對于維持神經元功能非常重要,這為AD疾病機理的解析提供了基礎數據,也為未來的AD藥物研發提供了新的干預靶點。

            該研究工作近期以A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline為題,發表在Signal Transduction and Targeted Therapy。  

            昆明動物所副研究員羅榮燦、博士范宇為該論文的共同第一作者,姚永剛與羅榮燦為該論文的共同通訊作者。該工作得到了昆明動物所研究員盛能印、中南大學附屬湘雅二醫院教授譚立文、上海交通大學附屬上海精神衛生中心教授張晨以及昆明醫科大學第一附屬醫院副教授姜紅燕的大力支持與幫助。該研究得到了國家自然科學基金委和中國科學院的資助。 

            文章鏈接:https://doi.org/10.1038/s41392-021-00748-4

            

            

            圖1.ACAA1基因p.N299S突變可顯著促進AD模型小鼠Aβ病理生理學特征的進程 

            

            圖2. ACAA1基因p.N299S突變通過破壞自噬-溶酶體系統,從而促進AD的進程 

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